Противотуберкулезные препараты подразделяют на основные и резервные.

Основные препараты (препараты первого ряда): изониазид (Н), рифампицин (R), этамбутол (Е), стрептомицин (S), пиразинамид (Z). Их назначают в виде отдельных или комбинированных лекарственных форм.

Резервные препараты (препараты второго ряда): тиоацетозон (Т), протионамид (Pt), (этионамид (Et), канамицин (К), амикацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), рифабутин (Rb), ПАСК (PAS), фторхинолоны (Fq).

Резервные препараты применяют под наблюдением противотуберкулезного учреждения, в котором осуществляется централизованный контроль качества микробиологической диагностики и лечения туберкулеза.

С учетом роста распространенности лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза постоянно проводится работа по поиску препаратов, потенциально эффективных при лечении туберкулеза.

К препаратам 3-го ряда, потенциально эффективным, но не имеющим пока доказательной базы их применения при химиотерапии туберкулеза, относят: кларитромицин; амоксициллин + клавулановая кислота; клофазимин; линезолид.

 

Изониазид (Isoniazidum) — производное изоникотиновой кислоты (ГИНК). К препаратам группы ГИНК относят метазид, фтивазид,салюзид.

Фармацевтические свойства. Изониазид быстро проникает в активно размножающиеся МВТ. Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и легко проникает во все жидкие структуры организма. Он метаболизируется в процессе ацетилирования в печени и в основном выводится почками.

На основании скорости ацетилирования человеческие популяции делят на быстрые или медленные ацетиляторы/инактиваторы изониазида. Время полураспада изониазида варьирует от 1 до 3 ч. Скорость его инактивации, однако, не влияет на антитуберкулезную активность или гепатотоксичность при стандартизированном лечении. Вместе с тем у медленных инактиваторов часто появляется периферическая нейропатия.

Изониазид переносится хорошо, но могут возникать побочные явления, гепатотоксичность и периферический неврит. Реакции гиперчувствительности: сыпи, артралгии.

При приеме изониазида периферический неврит связан с дефицитом пиридоксина и наиболее часто наблюдается среди больных, предрасположенных к невритам: лица с пониженным питанием, алкоголики, больные сахарным диабетом и беременные.

Преимущества изониазида состоят в том, что этот препарат обладает очень мощным бактерицидным эффектом. Относительно редко вызывает побочные реакции. Сравнительно дешевый. В связи с высокой эффективностью его терапевтическая доза небольшая. Отсутствует перекрестная устойчивость к другим препаратам.

Изониазид обычно назначается внутрь. В особых случаях его можно вводить внутривенно и подоболочечно. Высокоэффективные концентрации препарата достигаются во всех тканях и ЦНС.

Назначение и стандартные дозы.

1. Ежедневно: 300 мг (дети — 5 мг/кг) однократно.
2. Интермиттирующий (2 раза в нед): 15 мг/кг плюс пиридоксин (витамин В6) 10 мг с каждой дозой. Максимум 750 мг или 10 мг/кг (3 раза в нед).
3. Милиарный туберкулез или менингит: 5-10 мг/кг.
4. Химиопрофилактика: 5 мг/кг.
5. Внутривенно: 200-300 мг (для взрослых), 100-200 мг (для детей).

Изониазид выпускается отдельно или в составе комбинированных препаратов.

Другие препараты, являющиеся производными или аналогами изоникотиновой кислоты.Метазид (metazidum) — доза 20 мг/кг ифтивазид (phthivazidum) — доза 30-40 мг/кг в сут в таблетках по
0, 5 г. Салюзид растворимый (saluzidum solubile), 5%-ный, вводится в/м, в/в, внутрилюмбально, эндобронхиально.

Периферическая нейропатия — основное побочное явление при назначении изониазида (ощущение покалывания и нечувствительности в области верхних и нижних конечностей).

Побочные явления чаще всего наблюдаются среди больных с недостаточным питанием или при приеме больших доз. Побочные явления можно купировать назначением 100-200 мг пиридоксина ежедневно или предупредить назначением 10 мг пиридоксина ежедневно с самого начала лечения изониазидом. Большие дозы изониазида (режим 2 раза в нед) следует сочетать с назначением пиридоксина.

Изониазид взаимодействует с препаратами, применяемыми при эпилепсии (противосудорожными), в связи с чем дозировки таких препаратов должны быть уменьшены во время химиотерапии.

 

Рифампицин — полусинтетическое производное рифамицина В, продуцируемое Л Является бактерицидным в отношении МБТ.

Фармацевтические свойства. Рифампицин активен в отношении МБТ, внутри и вне клеток и имеет особо быстрый эффект на медленно растущие МБТ, находящиеся в казеозном содержимом, где рН нейтрален, а содержание кислорода снижено.

Рифампицин хорошо всасывается через желудочно-кишечный тракт и свободно проникает в легкие, печень, кости, мочу и слюну. Содержание рифампицина в цереброспинальной жидкости в 25 раз меньше, чем в жидкости воспаленных менингеальных оболочек.

Рифампицин деацелируется в печени до активного метаболита и выделяется с желчью. Рифампицин, содержащийся в желчи, повторно всасывается из кишечника, таким образом, формируется энтеропеченочная циркуляция. Приблизительно 70% рифампицина выводится из организма с калом, остальное — с мочой.

Рифампицин назначается внутрь однократно, вместе с тем имеется форма для внутривенного введения. Во всех тканях достигаются высокоэффективные концентрации, в ЦНС — умеренно эффективные.

Хотя стоимость рифампицина выше большинства других противотуберкулезных препаратов, результаты лечения хорошие, так что химиотерапия оказывается более дешевой из расчета на вылеченный случай.

Применение и дозировка.

Ежедневно при массе тела больного:

1. 55 кг и более — максимальная доза 600 мг;
2. до 55 кг — 450 мг (максимально 10 мг/кг);
3. дети — 10 мг/кг (максимально 450 мг).

Интермиттирующий режим: по 450 мг 2 или З раза в нед. Принимать препарат следует за 30 мин до завтрака.

Форма выпуска. Рифампицин выпускается в капсулах, таблетках, ампулах и в виде сиропа отдельно, а также в составе комбинационных препаратов.

Больных необходимо предупреждать, что при приеме рифампицина моча, пот, слезы могут приобрести розово-красный цвет.

Основные побочные реакции возникают при ежедневном приеме препарата со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, отсутствие аппетита, умеренная боль в животе, диарея), — тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия, лейкопения.

Кожные реакции в виде умеренного покраснения и зуда кожи, иногда в виде сыпи, наблюдаются редко. Возможны тромбоз глубоких вен, анафилактические реакции, нарушения зрения.

Гепатит наблюдается очень редко, если в анамнезе больного нет указаний на заболевания печени или алкоголизм. В этом случае показано регулярно контролировать функцию печени. Существенное повышение билирубина может иметь место среди больных с застойной сердечной недостаточностью.

Следующие побочные эффекты (синдромы) могут возникать главным образом у больных, получающих интермиттирующее лечение:

1. «Гриппозный» синдром: озноб, недомогание, головная боль и боль в костях.
2. Тромбоцитопения, пурпура, снижение концентраций тромбоцитов и геморрагии. В данной ситуации необходимо немедленно приостановить лечение.
3. Респираторный и шоковый синдромы: одышка, хрипы в легких, падение кровяного давления, коллапс.
4. Острая гемолитическая анемия и почечная недостаточность.
5. Абдоминальный синдром.
6. Анафилактический шок.

Рифампицин нельзя назначать повторно, если ранее имели место шоковый синдром, острая гемолитическая анемия или острая почечная недостаточность.

 

Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируется Streptomyces griseus, принадлежит к семейству аминогликозидов, является бактерицидным в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Фармакологические свойства. Стрептомицин подавляет синтез белка бактерий. МВТ быстро становятся устойчивыми к стрептомицину, если препарат используется как монотерапия.

Однако когда стрептомицин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин), то становится бактерицидным и предотвращает появление резистентных МВТ.

Стрептомицин в основном активен в отношении популяций МВТ, содержащихся в полостях распада, где рН низкий.

Стрептомицин не всасывается из кишечника, в связи с этим он вводится внутримышечно. После введения препарат проникает в большинство тканей организма. Концентрация его очень низка в нормальной ЦСЖ (цереброспинальной жидкости), но при менингите — относительно выше. Стрептомицин проникает через плаценту.

Поскольку он почти полностью выводится из организма через почки, дозировку препарата необходимо уменьшать для больных со сниженной функцией почек и в старших возрастных группах.

Способ применения и дозы. Стрептомицин для внутримышечно¬го введения выпускается в виде порошка, содержащегося во флаконах. Для приготовления раствора во флакон добавляют дистиллированную воду.

Раствор следует приготавливать непосредственно перед введением. Необходимо контролировать, чтобы место ежедневной инъекции стрептомицина менялось при каждом введении. Ежедневные в/м введения в один и тот же участок очень болезненны. Поскольку инъекции стрептомицина болезненны, детям его назначают только при большой необходимости.

Дозировка стрептомицина.

Ежедневно для взрослых:

• В возрасте до 40 лет:
• масса тела до 50 кг — 0,75 г в одной дозе;
• свыше 50 кг— 1,0 г.
• С 40-60 лет: 0,75 г.
• Старше 60 лет: 0,5 г.

Для детей: 10 мг/кг, не превышая 0,75 г.

Интермиттирующий режим.
Взрослые:

• масса тела до 50 кг — 0,75 г;
• масса тела свыше 50 кг — 1,0 г.

Дети — 15 мг/кг, но не более 0,75 г.

Основные побочные реакции: кожная гиперчувствительность и ототоксичность (повреждение восьмого краниального нерва).

Из других побочных эффектов практическое значение имеют: ангионевротический отек, эозинофилия, сывороточная болезнь. Реже возникают гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Кожные реакции — сыпи и лихорадка обычно возникают на 2-3 нед применения стрептомицина.

Появление головокружений свидетельствует о повреждении вестибулярного и слухового аппаратов. Явления начинаются внезапно, в острой форме могут сопровождаться рвотой. Неустойчивое равновесие заметнее в темноте. При осмотре глаз можно выявить нистагм.

Если появились симптомы повреждения вестибулярного и слухового аппаратов, лечение стрептомицином должно быть немедленно остановлено. Повреждение нерва может не восстановиться, если при появлении побочных реакций препарат не отменить. Побочные реакции исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Глухота наступает чрезвычайно редко.

Анафилактическая реакция: введение стрептомицина может сопровождаться ощущением покалывания вокруг рта, парастезией, тошнотой и иногда анафилактическим шоком.

Не следует назначать стрептомицин при беременности, потому что препарат может стать причиной глухоты у ребенка.

Этамбутол — синтетический препарат с активным действием только в отношении МБТ. Хотя препарат классифицируется как бактериостатический, в некоторых условиях он имеет также бактерицидный эффект.

Используется главным образом для профилактики резистентности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам (изониазиду, рифампицину и стрептомицину). Назначается внутрь.

Фармакологические свойства. Этамбутол быстро проникает в МБТ, влияя на синтез внешнего слоя наружной мембраны МБТ. Препарат снижает вероятность появления резистентных штаммов МБТ.

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь, проникая во все участки организма. Менее 10% от концентрации в плазме содержится в цереброспинальной жидкости, когда менингеальные оболочки воспалены.

Этамбутол частично метаболизируется в печени, и 50% от дозы в неизмененном виде выделяется с мочой. Время полужизни препарата может быть увеличено у больных с нарушениями функций печени и почек.

Способ применения и дозы. Из-за риска спровоцировать потерю зрения большие дозы этамбутола не назначаются. Необходимо следить, чтобы рекомендуемая доза не была превышена. Нельзя назначать препарат маленьким детям, которые не смогут сообщить об ухудшении зрения.

 

Этамбутол.

Дозировка.

 

Взрослые

• ежедневно — 25 мкг/кг 20-30 мг в течение первых 8 нед.
• 3 раза в нед 35 мг/кг (30-40 мг).
• 2 раза в нед 50 мг/кг (40-60 мг).

Дети

• ежедневно — 25 мг/кг (20-30 мг).
• 3 раза в нед 35 мг/кг (30-40 мг).
• 2 раза в нед 50 мг/кг (40-60 мг).

Противопоказания: неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, беременность.

Побочные реакции. Главной и, возможно, наиболее серьезной побочной реакцией является прогрессирующая потеря зрения, обусловленная ретробульбарным невритом.

Больного перед началом лечения необходимо предупредить о возможном снижении зрения. Если признаки нарушения зрения появились, больной должен немедленно прекратить прием этамбутола. В противном случае может наступить полная слепота. Потеря зрения намного чаще возникает среди больных с почечной недостаточностью.

Гепатотоксичность может быть обнаружена только при выполнении обычных биохимических тестов. Анорексия, умеренная лихорадка, тенденция к увеличению печени и селезенки могут сопровождаться желтухой. Если развивается выраженный гепатит, этамбутол следует отменить и повторно не назначать.

Артралгия при приеме этамбутола встречается часто и выражена умеренно. Боль ощущается в больших и малых суставах, чаще в плечевых, коленных и кистевых. Содержание мочевой кислоты повышено, может развиться подагра. Лечение аспирином часто достаточно эффективно.

Другими побочными эффектами являются: неврологические расстройства (головная боль, эпилептические припадки), анафилактические и бронхоспастические реакции.

 

Пиразинамид — синтетический пиразин, аналог никотинамида. Является бактерицидным препаратом первого ряда и одним из основных компонентов стандартных схем лечения туберкулеза и течение первых 2 мес.

Фармакологические свойства. Точный механизм действия пиразинамида неизвестен. Препарат транспортируется или проникает в наружную мембрану МБТ. Пиразинамид особенно активен против внеклеточных и внутриклеточных популяций МБТ, а также в отношении МБТ, находящихся внутри макрофагов.

Пиразинамид хорошо абсорбируется после приема внутрь и легко проникает во все жидкости и ткани организма. Поскольку концентрации пиразинамида в цереброспинальной жидкости и в плазме равны, назначение пиразинамида особенно эффективно при лечении туберкулезного менингита. Препарат метаболизируется в печени в активный метаболит — пиразиноевую кислоту, которая в основном выводится почками.

Назначение и дозировка. Пиразинамид назначается внутрь, однократно. Каждая таблетка содержит 400 или 500 мг пиразинамида.

Доза: взрослым внутрь 1,5-2 г в сут (25-30 мг/кг в сут).

Побочные эффекты. Наиболее часто при применении пиразинамида наблюдается гепатотоксичность. Поскольку пиразиноевая кислота ингибирует экскрецию мочевой кислоты, может возникать преходящая гиперурекимия.

Возможна преходящая артралгия — в зависимости от уровня мочевой кислоты в плазме крови, обычно исчезающая в течение нескольких недель лечения. Пиразинамид не вызывает подагру у больных, не имеющих к ней генетической предрасположенности.

 

Тиоацетазон — производное тиосемикарбазона с бактериостатическим действием на МБТ. В основном используется для предупреждения развития резистентности к более мощным противотуберкулезным препаратам, таким, как изониазид.

Фармакологические свойства. Точный механизм действия тиоацетазона не известен. Имеющиеся научные данные позволяют предполагать, что тиоацетазон может ингибировать биосинтез миколовой кислоты.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, а пик концентрации в плазме достигается в течение 4-5 ч. Время полужизни препарата в плазме — 12 ч, 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Способ применения и дозы. Тиоацетазон назначается однократно, ежедневно. Необходимо следить за правильной дозировкой. Слишком маленькая доза не в состоянии предотвратить развитие резистентности.

Тиоацетазон не подходит для интермиттирующего использования.

Дозировка.
Взрослые (ежедневно) — 150 мг.
Дети (ежедневно) — 2,5 мг/кг (максимально 150 мг).

В интермиттирующем режиме не используется.

Побочные реакции. В основном встречаются генерализованные кожные реакции и желудочно-кишечные симптомы.

Лихорадка и кожные сыпи иногда резко выражены, может иметь место эксфолиация (шелушение, отслоение) кожи.

Желудочно-кишечные симптомы включают: тошноту, дискомфорт в животе и рвоту.

Тиоацетазон плохо переносится китайским населением Гонконга и Сингапура, европейцами и очень хорошо — коренным населением восточно-африканских стран и Южной Америки. Вместе с тем серьезные реакции могут возникать среди ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом.

Противопоказания: заболевания печени, почек, органов кроветворения, сахарный диабет.

Доза: по 0,05 г 3 раза в день, внутрь, запивая стаканом воды. Суточная доза 2-2,5 мг/кг. Нецелесообразно назначать тиоацетазон с этионамидом и протионамидом из-за перекрестной лекарственной устойчивости.

Комбинированные основные противотуберкулезные препаратыпредставляют собой таблетки, содержащие одновременно несколько противотуберкулезных лекарств и использующиеся на всех этапах контролируемого лечения.

Майрин (3-компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 75 мг + рифампицина 150 мг + этамбутола 300 мг.

Майрин-Н (4-компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 60 мг + рифампицина 120 мг + пиразинамида 300 мг + этамбутола 225 мг.

Рифатер (3-компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 50 мг + рифампицина 120 мг + пиразинамида 300 мг.

Рифинаг (2-компонентный препарат), 1 таблетка содержит: изониазида 100 мг + рифампицина 150 мг.

Необходимо помнить, что в различных странах утверждены различные препараты для лечения туберкулеза. В связи с этим важно знать, какие именно противотуберкулезные препараты разрешены
или рекомендованы для лечения туберкулеза местными органами здравоохранения.